堅牢な洗浄検証プロセスの開発

Nov 23, 2023

TJ Woody は、Azzur Group の洗浄検証ディレクターです。

医薬品製造における装置の洗浄は、装置表面の相互汚染を防ぐために不可欠です。 許容限度を超える製品、洗浄剤、および微生物の残留物は、患者の安全に影響を与え、重大な機器のダウンタイムを引き起こす可能性があります。 追加のコストと労力がかかるため、一貫して使用されるプロセスではありませんが、標準化された洗浄方法論を採用することで、企業は洗浄検証プログラムの成功に向けた軌道に乗ることができます。

不十分な洗浄プロセスに苦しんでいる企業は、製品の品質を損ない、薬を服用する人に害を及ぼす可能性がある視覚的、化学的、微生物学的欠陥に直面しており、また、規制順守を脅かし、企業の評判を危険にさらしています。 失敗すると、製品の損失だけでなく、洗浄の問題を調査して機器を再洗浄するための追加の人件費、労力、時間も発生します。

多くの企業はすぐに洗浄プロセスの検証に取り掛かりますが、成功への適切なルートは、洗浄検証ライフサイクルを開発することです。 そうすることで、企業は科学に基づいたデータ主導のプロセスを採用して、洗浄を開発および最適化します。 洗浄プロセスの開発に最初から投資すれば、時間、お金、労力を節約できます。

一部の製薬会社は洗浄の検証を完全には理解していません。 ただし、このプロセスには方法があります。 洗浄の検証は、キャリーオーバーの許容基準の決定と製造装置の洗浄の 2 つの主要な柱に分類できます。

業界および規制機関によって確立された合格基準を検討する場合、製品、洗浄剤、および微生物のキャリーオーバー制限の根拠を決定することが重要です。 業界および規制当局は、製品および洗浄剤のキャリーオーバー制限を評価する際に、許容一日暴露量 (ADE) および許容一日暴露量 (PDE) の値で構成される安全ベースのパラメーターが企業によって決定される必要があることを期待しています。 これらの測定値が使用されない場合は、キャリーオーバー制限で使用されない合理的な理由が必要です。

キャリーオーバー制限が確立されたらすぐに、洗浄プロセスの目標を研究室で代表的な機器の建設材料 (MOC)、別名クーポンとして開始する必要があります。 洗浄では、TACT (Time、Action、Chemistry、およびTemperature) の頭字語で識別される重要な洗浄パラメーター (CCP) に焦点を当てることが重要です。

時間には、保持時間 (汚れと清潔)、すすぎ、および洗浄の時間が含まれます。 アクションとは洗浄プロセスのタイプを指し、衝突、浸漬、すすぎ、超音波、手動洗浄などで構成されます。 化学的性質とは、プロセス中に使用される洗浄剤と濃度を指します。 考慮すべき最後の側面は、すすぎと洗浄の両方のステップの温度です。

実験室では、代表的な製品を使用して規定の方法でクーポンを汚し、一定時間保持します。 この期間はダーティ ホールド タイム (DHT) を表します。

DHT が終了すると、対象の製造装置の洗浄プロセスを表す洗浄プロセスが実行されます。 クーポンの洗浄結果は、目視検査や水切れのないテストなど、さまざまな方法で評価できます。 ウォーターブレークフリーテストは、洗浄後にクーポンの表面を水ですすぐときに、表面がきれいであることを確認するために使用されます。 表面が汚れていると、表面を横切る水の流れが汚染物質によって妨げられます。

製品分析方法で綿棒またはリンス回収を含むサンプリング技術が検証されている場合は、洗浄後にこれらの技術を使用してクーポンをサンプリングし、実際のテスト結果を得ることができます。 このデータを対象製品のキャリーオーバー制限と関連付けて、洗浄効果のレベルを決定できます。

これらの実験室での研究は、予備的な CCP を開発するために迅速に繰り返すことができることに注意することが重要です。 洗浄プロセスのさまざまなパラメーターを評価および検出するには、複数のラボ洗浄テストを実行する必要があります。 さらに、洗浄する製品残留物の種類に応じて、さまざまな洗浄剤をさまざまな濃度で試すことができます。 経験則の 1 つは、単純なものから始めて、データが必要とする場合にのみ複雑さを追加することです。 一般に好ましい方法は、水のみで生成物残留物を洗浄する場合、プロセスでは水のみを使用する必要があるということです。 洗浄プロセスの開発に関しては、複雑さが増すほどコンプライアンスが高まるわけではありません。

製造装置の MOC を含む洗浄検証プロセスでは、文書化が鍵となります。 製品または洗浄剤と接触するすべての機器の表面を文書化する必要があります。 これらの表面には、タンクや容器に使用される可能性のある独自のエラストマーが含まれています。 開発段階では、すべての洗浄剤と建設資材 (MOC) を調査/テストして、互換性を確保し、予期せぬ問題が発生しないようにする必要があります。

ラボでのトライアルが完了すると、特定された予備 CCP が実際の製造装置でテストされます。 この実装により、洗浄プロセスがさらに開発され、最適化されます。

洗浄検証は、同じ製品、洗浄剤、微生物受入基準、検証済みの分析方法、および放出基準を使用するという点で、洗浄検証と同じ手順をたどります。 異なるのは、各洗浄検証トライアルまたはプロセスをサンプリングしてテストし、装置表面の目視検査とともに合格基準を満たしていることを確認する必要があることです。 テストの結果により、プロセスを変更して、目標の合格基準を満たすように洗浄をさらに最適化することができます。 洗浄プロセスの特定の側面をターゲットにして最適化することが、洗浄検証方法の鍵となります。

洗浄検証プロセスは、結果と、その結果がキャリーオーバー制限とどのように関係するかによって異なります。 トライアルまたはクリーニング イベントの数は、これらの要因によって異なります。 結果が必要な限界を大幅に下回ると、次の課題として洗浄プロセスの最適化が明確になります。

一般的な経験則として、最適化された洗浄プロセスでは、視覚、製品、洗浄剤、および微生物のテスト結果が合格するために、洗浄と乾燥にかかる時間を最短にする必要があります。 洗浄プロセスに変動が予想される場合は、洗浄ステップを最適化するために追加の時間を割り当てることができます。 これは、プロセス中に手動の洗浄プロセス ステップが使用される場合によく発生します。 洗浄プロセスが最適化されると、次の段階で検証される CCP の概要を示すレポートが生成されます。 検証は、開発中の洗浄試験から得られた洗浄レシピまたは標準操作手順 (SOP) に概説されている定義された洗浄プロセスを使用して完了します。 このタイプの方法論では、開発の成功に基づいて洗浄の検証と洗浄プロセスが確実に堅牢になります。

クリーニング開発は、プロセスに費やされる時間の大部分を占めるため、クリーニング検証ライフサイクルの中で最も重要なフェーズです (図 1 を参照)。しかし、多くの場合、企業はこのフェーズにほとんど注意を払っていません。

適切な洗浄検証ライフサイクルを適切に開発するには時間がかかります。 企業は、洗浄プロセスを開発および最適化するために、一歩下がって研究室と製造現場の両方で適切な洗浄開発に投資する必要があります。 洗浄プロセスの開発に投資することで、その検証が確実になり、さらに重要なことに、プロセスが製造用に最適化され、最終的に企業の時間、お金、労働力が節約されます。 これらの措置により、これらの製品を使用する患者の安全性も保証されます。